MISES EN GARDE Les données qui suivent tentent de présenter l'amyotrophie spinale sous toutes ses formes y compris les plus extrêmes et les plus rares.  Elles ne représentent pas une description de la pathologie ni de son évolution dans tous les cas.  La plupart des informations peuvent donc ne pas vous concerner.  Nous vous conseillons de prendre, avant lecture, la distance nécessaire pour recevoir ces informations, puis le temps pour les trier, et les confronter à vos situations personnelles, à vos choix et à vos histoires.  Association Myonet

Développements thérapeutiques pour l’amyotrophie spinale infantile

Docteur Thierry BORDET - Société TROPHOS

Le nom de TROPHOS a été choisi pour évoquer la piste des facteurs neurotrophiques (NDLR).

C’est grâce aux associations de familles de patients que les recherches avancent, car l’amyotrophie spinale est une maladie rare, donc il y a peu de financement. Les programmes actuels de recherche concernent le criblage de molécules candidates à devenir un médicament.

A/ Utiliser SMN2

1/ en surexprimant SMN2



Problèmes rencontrés :

• les molécules sont parfois toxiques, car elles surexpriment aussi d’autres gènes que SMN2,
• pas d’amélioration constatée in vivo lors de certains essais, alors que in vitro les résultats étaient encourageants,
• problème de dosage de la protéine SMN car les quantités mesurées dans le sang ne sont pas forcément représentatives,
• différences importantes entre les patients, et même pour un même patient suivant les jours de dosage.

Il faut donc trouver un nouveau biomarqueur pour évaluer l’efficacité au niveau de la cible (le motoneurone). Et il faut trouver d’autres molécules, moins toxiques et plus efficaces.

2/ en corrigeant l’épissage du gène SMN2

SMN1 : inclusion de l’exon 7 dans la protéine SMN
SMN2 : exclusion de l’exon 7 dans la protéine SMN

Deux pistes :

• mini gène avec molécules candidates exemple Aclarubicin (utilisée en chimiothérapie) mais cette molécule est toxique
• approches anti sens avec séquence d’ARN, difficiles à formuler et à rendre biodisponibles chez l’homme, plus un problème à résoudre de transmission dans les tissus cibles.

3/ stabiliser la protéine SMNd7

Il faudrait augmenter le nombre d’acides aminés dans cette protéine.
Exemple : Tobramycin pour allonger la protéine, mais cette molécule ne franchit pas la barrière hémato encéphalique.
Autre approche : inhibiteurs des facteurs de dégradation de la protéine SMNd7.

B/ Bloquer le processus de dégénérescence des motoneurones

Exemples :

• une thérapie génique avec adénovirus utilisant une molécule, la Cardiotrophin-1, avait montré sur la souris des résultats encourageants.
• le Riluzole (utilisé dans la SLA) est une molécule neuroprotectrice qui dans le même modèle avait donné des résultats similaires.

Problèmes rencontrés : effets secondaires importants, diffusion difficile chez l’homme jusqu’aux tissus concernés.

D’où la perspective de ciblage d’autres molécules neurotrophiques.

La molécule TRO19622 sélectionnée montre dans les études sur les souris qu’elle :
- réduit la perte des motoneurones,
- favorise la repousse axonale,
- favorise la restauration nerveuse après trauma,
- augmente la survie des souris transgéniques mimant la SLA et l’ASI.

Cette molécule est actuellement en essai de Phase 1 (étude de tolérance et de pharmacocinétique).

Avec une meilleure connaissance du processus de l’amyotrophie spinale et en améliorant les modèles, on trouvera d’autres pistes.

C/ Thérapie génique

Le remplacement du gène SMN1 par thérapie génique pourrait être une approche alternative aux approches pharmacologiques.

Le problème à résoudre est d’accéder aux motoneurones. Si on injecte un facteur viral dans le muscle, la modification génique va remonter jusqu’à la jonction la plus proche, puis jusqu’à la zone de la moelle épinière la plus proche, mais restera limitée à la zone traitée.

D/ Thérapie cellulaire

Plusieurs approches :

1/ générer de nouveaux motoneurones à partir de cellules souches embryonnaires

On sait le faire mais quand on les injecte dans des embryons (de poulet), les effets restent restreints au site d’injection, car la moelle épinière ne diffuse pas facilement.
De plus, les cellules transplantées doivent non seulement se différencier en motoneurones, établir les connexions nécessaires avec les centres moteurs corticaux, mais aussi générer des axones capables de s’étendre au-delà de la moelle jusqu’à former des jonctions neuromusculaires avec le muscle squelettique.

2/ délivrer des facteurs trophiques aux neurones survivants

Cette piste est actuellement explorée.

Il reste pour toutes ces pistes thérapeutiques des problèmes de réglementation à régler.

Discussion

Q : Les essais devraient durer plus longtemps, et être contrôlés. Exemple de l’essai Phénylbutyrate en Italie qui n’a duré que sur 13 semaines (pour aboutir à un résultat défavorable). Les résultats sur un laps de temps aussi court ne sont pas probants. D’autre part, il faudrait pouvoir faire les essais sur un plus grand nombre de patients.

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