H.L. Zhang. F. Pan, B. Hong, S.M. Shenoy, R.H. Singer and G.J. Bassell

L’amyotrophie spinale est la cause héréditaire la plus fréquente de mort infantile caractérisée par une neurodégénérescence des motoneurones-a de la corne antérieure de la moelle épinière. L’amyotrophie spinale est due à des délétions ou à des mutations du gène de la protéine de survie des motoneurones (SMN1) qui entraîne souvent une expression de la protéine tronquée à laquelle il manque l’exon 7 C terminal. La protéine SMN est importante dans l’assemblage des complexes ribonucléoprotéiques, c’est pourquoi de nombreuses études portent sur son rôle dans l’assemblage des snRNP et l’épissage du pré-ARNm. SMN est localisée, dans toutes les cellules, à la fois dans le cytoplasme et le noyau, où elle se concentre dans les corps de Cajal. Un problème de taille subsiste, à savoir la raison pour laquelle les perturbations de l’expression SMN entraîne un phénotype neuronal. Le rôle précis de SMN dans les neurones et sa possible fonction dans les prolongements neuronaux n’est pas connu. Une autre question importante est de savoir si SMN a des fonctions distinctes dans les neurones qui, lorsqu’ils sont perturbés, pourraient endommager la croissance axonale et /ou la maintenance de la structure axonale. Un autre opinion sur la fonction SMN, pertinente à l’amyotrophie spinale, est qu’elle jouerait un rôle dans l’assemblage des complexes RNP qui sont transportés activement dans les prolongements neuronaux. Par immunofluorescence, on a pu détecter SMN dans des granules distribués dans les axones en développement et les cônes de croissance. Les méthodes de fluorescence à haute résolution et de microscopie électronique ont montré une association de SMN avec des microtubules et une colocalisation avec de l’ARNr et des ribosomes. L’imagerie de la cellule vivante de SMN, fusionnée à la Green Fluorescent Protein (EGFP), révèle les mouvements rapides et bi-directionnels des granules qui ont été interrompu par une perturbation du cytosquelette. On a montré que des délétions de l’exon 7 entraînent l’accumulation anormale de SMN dans le noyau et son absence dans les prolongements neuronaux. La fusion de l’exon 7 de SMN sur le DBF1, une protéine de liaison de l’ADN nucléaire, a ciblé le DBF dans le cytoplasme. La surexpression d’un gène mutant délété en exon-7 de SMN a entraîné un phénotype négatif dominant caractérisé par une réduction de 30% de la longueur des neurites. La restauration du défaut de longueur neuritique a été réalisée en redirigeant la délétion mutante de l’exon 7 dans les neurites grâce à une séquence ciblant la membrane, cette séquence étant connue pour son importance dans le ciblage GAP-43 vers les cônes de croissance axonale. Ces résultats suggèrent une fonction nouvelle de SMN dans le traffic des complexes RNP qui jouent un rôle important pour la croissance axonale ou sa maintenance et offrent de nouvelles perspectives sur les bases biologiques de la neurodérégénérescence observée dans les amyotrophies spinales.