Burghes A.H.M., Monani U.R., Le T.T., Coovert D.D. Beattie C.E., McWhorter M.L., Gavrilina T., Schulssler K.

Les amyotrophies spinales sont dues à une diminution des niveaux de la protéine SMN qui ne sont pas suffisants pour la survie des motoneurones, mais qui le sont pour les autres types de cellules. Les stratégies thérapeutiques visent à restaurer les niveaux de SMN, à remplacer la fonction perdue des SMNs ou à prévenir la mort des motoneurones. Nous avons identifié, ainsi que d’autres équipes, des composés qui ont pour effet d’activer le promoteur SMN, ou de modifier l’épissage du gène SMN2 de manière à ce qu’une plus grande quantité d’ARNm SMN pleine taille soit produite. Ces composés peuvent entraîner une augmentation des niveaux de protéine SMN in vitro, et avec elle, une augmentation des niveaux de gems et de SMN dans les fibroblastes traités. Cependant, actuellement, ces composés ne sont pas optimaux pour un traitement in vivo : parce que les concentrations actives in vitro sont difficiles a obtenir in vivo, soit il existe des problèmes métaboliques et de toxicité. Nous discuterons des composés, de leurs tests in vitro et in vivo ainsi que des stratégies pour poursuivre la mise au point de composés permettant d’élever les niveaux de SMN in vivo. Pour les stratégies thérapeutiques visant à augmenter les niveaux de SMN il est important de comprendre si la surexpression de SMN ou de SMND 7 est toxique, où si des niveaux élevés de SMN sont requis pour corriger l’amyotrophie spinale, et quand les niveaux de SMN doivent être restaurés. De plus, connaître la raison principale pour laquelle les motoneurones sont touchés pourrait ouvrir la voie à d’autres approches thérapeutiques. Nous avons réalisé des modèles d’amyotrophie spinale chez la souris qui reproduisent le même tableau que chez l’homme avec de très bas niveaux de SMN dans les amyotrophies spinales sévères, et des niveaux plus élevés dans les formes modérées d’amyotrophie spinale : en dehors de leur utilisation pour tester des molécules médicamenteuses, ces souris peuvent être utilisées pour répondre aux questions précédentes. Nous avons trouvé que des niveaux élevés de SMN ne sont pas nocifs et qu’une expression augmentée de SMND 7 chez des souris modèle d’amyotrophie spinale transforme le phénotype d’une amyotrophie sévère en phénotype plus modéré. Chez des souris dont les niveaux de SMN sont réduits (amyotrophie sévère), il n’y a pas de rupture du complexe de la dystrophine, ce qui indique que la production de SMN est suffisante pour empêcher un phénotype dystrophique. Cependant, corriger les taux de SMN dans le muscle ou le tissu nerveux isolément ne suffit pas à corriger le phénotype d’amyotrophie spinale. Nous avons aussi mis au point un système SMN induit par la doxycycline pour déterminer quand la SMN a besoin d’être restaurée et pour servir de contrôle positif dans les tests de molécules médicamenteuses. Nous avons montré, chez des souris amyotrophie spinale, que la perte de motoneurones survient assez tardivement, de plus, les souris avec une forme modérée d’amyotrophie spinale modérée présentent une perte du corps cellulaire du motoneurone à un stade plus tardif que les souris atteintes d’amyotrophie spinale sévère. Toutefois, l’étude du poisson-zèbre fait apparaître que des niveaux élevés de SMN sont essentiels pour que les motoneurones trouvent leur chemin au cours de leur développement. Les motoneurones chez des poissons dépourvus de SMN révèlent une ramification et de jonctions excessives avec de multiples muscles. Par conséquent, les amyotrophies spinales sont-elles dues à des connections inappropriées et à un manque de soutien trophique du motoneurone, ou bien SMN joue t-elle un rôle spécifique dans la maintenance des motoneurones ? S’ils permettent d’aborder le rôle fondamental de SMN dans les motoneurones, les modèles de poisson-zèbre d’amyotrophie spinale pourraient aussi permettre le criblage rapide de molécules médicamenteuses pour leur efficacité in vivo.