Véronica Cusin

Les différentes formes d’ASI sont liées au locus 5q13 dans 95% des cas. Cette région contient au moins 4 gènes dupliqués en miroir, dont SMN. SMN1, localisé dans la partie télomérique de cette région, et SMN2, localisé dans la partie centromérique, ont une homologie de séquence très élevée. Seules cinq divergences connues permettent de différencier les deux gènes. Du point de vue fonctionnel, SMN1 produit majoritairement un transcrit complet tandis que celui majoritaire de SMN2 ne contient pas d’exon 7. Cet épissage alternatif est due à une des divergences localisée dans le deuxième codon de l’exon 7. Chez 98% des patients ASI, le gène SMN1 est absent. Le diagnostic moléculaire est basé sur la recherche de la délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN1 car l’existence de gènes hybrides rend la recherche des autres divergences moins fiables.

Les mécanismes moléculaires responsables de la perte de SMN1 dans les allèles sont de deux types :

1. Une délétion complète de SMN1 qui peut parfois également emporter SMN2
2. Une conversion génique qui augmente ainsi le nombre de copies de SMN2

Dans environ 2% des cas, ces remaniements surviennent au moment de la conception (événement de novo).

La description de mutations ponctuelles a confirmé le rôle primordial de SMN1. La plupart des mutations sont retrouvées dans les exons 3, 6 et 7, siège d’importants domaines fonctionnels (" tudor ", domaines de dimérisation et de liaison aux facteurs d’épissage et aux ARN). Les patients sont hétérozygotes composites, porteurs d’une délétion de SMN1 sur un chromosome et d’une mutation sur la seule copie présente. Ce statut peut toucher toutes les formes d’ASI. La recherche de la délétion hétérozygote est donc un préalable à la recherche de mutations et ceci chez des patients au diagnostic clinique certain, confirmé par la biopsie musculaire et la mesure des vitesses de conduction nerveuse. Dans les familles consanguines, il est indispensable d’étudier l’homozygotie du locus 5q13 avant d’entamer la recherche de mutations.

Ainsi, si la base moléculaire est la même dans toutes les formes d’ASI, quels sont donc les facteurs qui déterminent l’âge du début et la progression de la maladie ? Est-il possible de prévoir quelle forme développera un patient ?

L’étude du gène SMN2 semble apporter un début de réponse. En effet, malgré l’épissage de l’exon 7, celui-ci peut produire une fraction minoritaire de transcrit complet. La création du modèle animal privé de SMN1 et transfecté par SMN2 a montré que les souris porteuses de plusieurs copies de SMN2 développent une forme plus tardive et moins grave de la maladie, assimilée à un type III. Chez les patients, la corrélation entre le nombre de copies de SMN2 et les différentes formes de la maladie est évidente mais loin d’être stricte, comme en témoignent les rares familles multiplex chez lesquelles des enfants haploidentiques ont développé des formes différentes de la maladie. De plus, chez les hétérozygotes composites, les mutations ponctuelles peuvent affecter de façon variable la fonctionnalité de la protéine. Récemment, d’autres facteurs semblant intervenir dans la production du transcrit complet ont été décrit. Ainsi, les facteurs d’épissage qui entraînent l’inclusion de l’exon 7 et les protéines SR ont probablement un rôle fondamental ainsi que certains polymorphismes introniques. Des études chez l’homme, on peut extrapoler une corrélation grossière entre le nombre de copies de SMN2 et le phénotype bien que celle-ci ne soit valable que pour les phénotypes extrêmes et sujette à exceptions. Finalement, une corrélation valable pourrait seulement être mise en évidence par une étude du niveau d’ARN complet ou du dosage de la protéine.