Jin Wang, Amelie Gubitz, Jeongsik Yong, Tracey Golembe, Daniel Battle, Jennifer Baccon, Lili Wan, Stephen Kolb, Mumtaz Kasim, Wenqin Feng, Josee Dostie and Gideon Dreyfuss

Howard Hughes Medical Institute, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania 19104-6148 - gdreyfuss@hhmi.upenn.edu

L’amyotrophie spinale, maladie dégénérative fréquente du motoneurone, résulte d’une expression réduite de la protéine SMN. La protéine SMN fait partie d’un grand complexe macromoléculaire (le complexe SMN) qui fonctionne dans l’assemblage des snRNPs, les petites ribonucléoprotéines nucléaires du spliceosome, et autres complexes protéine-ARN. En utilisant des extraits cellulaires et des composants purifiés, nous avons trouvé que le complexe SMN est nécessaire et suffisant pour médier l’assemblage ATP-dépendant des snRNPs qui forment une partie centrale composée de sept protéines Sm sur les U snRNAs du spliceosome. En particulier, le complexe SMN est nécessaire pour assurer que les noyaux Sm s’assemblent uniquement sur les cibles correctes d’ARN, et pour empêcher leur association aléatoire avec d’autres ARNs. La sélection des cibles d’ARN correctes se fait par la liaison directe du complexe SMN à des séquences spécifiques de ces ARNs. Ainsi, le complexe SMN fonctionne comme facteur de spécificité essentiel à l’assemblage efficace des protéines Sm sur les U snRNAs et protège vraisemblablement les cellules d’un liaison non-spécifique de protéines Sm à l’ARN, qui serait illicite et potentiellement délétère. Nous avons aussi conçu des stratégies expérimentales pour cribler des petites molécules à potentiel thérapeutique pour l’amyotrophie spinale. Des molécules candidates ont été identifiées et sont en cours de caractérisation.