Jeanne Lesbordes

Perte sélective des nerfs moteurs, atrophie consécutive des muscles squelettiques, mécanisme pathologique inexpliqué et absence de pharmacopée efficace : telles sont les caractéristiques communes de l’Amyotrophie Spinale et de la Sclérose Latérale Amyotrophique.

Les facteurs neurotrophiques, substrats naturels des motoneurones pendant leur phase de croissance, ont été proposés comme candidats thérapeutiques pour ces maladies, afin de prévenir cette mort des motoneurones, ou de favoriser une ré-innervation des muscles cibles (thérapie dite symptomatique). Malheureusement, les premiers essais cliniques, réalisés chez les patients atteints de SLA, ont révélé une toxicité importante des injections répétées de protéines recombinantes. Nous avons alors proposé et démontré l’intérêt d’injecter directement le gène codant pour la protéine choisie dans le muscle, le transformant alors en " usine de production " délivrant physiologiquement, de façon stable et continue, les molécules thérapeutiques.

Nous montré que L’injection intra-musculaire de vecteurs adénoviraux codant plusieurs de ces facteurs neurotrophiques, notamment la cardiotrophine-1, permettait d’améliorer les signes histologiques et physiologiques présentés par des souris mimant la SMA (les souris pmn et NSE-CRE SMND 7 ) : préservation des nerfs moteurs, amélioration les performances motrices, retard de l’apparition des troubles fonctionnels et amélioration de la survie.

Afin d’envisager une thérapie humaine plus sûre et moins couteuse, nous avons également évalué le potentiel thérapeutique de vecteurs plasmidiques "nus" combinés à l’électroporation, méthode basée sur l’application d’impulsions électriques contrôlées. Nous avons démontré dans le modèle pmn, que l’électroporation de plasmide codant CT-1 était tout aussi efficace que la méthode virale en terme de protection neuro-musculaire et de survie. Nous avons enfin démontré qu’à l’inverse de la précédente méthode, l’électroporation pouvait être répétée, augmentant ainsi les effets neuroprotecteurs des facteurs neurotrophiques produits.