Colloque Amyotrophies Spinales : Ensemble, franchissons une Nouvelle Frontière

16 & 17 mai 2003 - Centre de Conférences – Génocentre, Evry

L’acide valproïque augmente l’expression de SMN dans les lignées cellulaires d’amyotrophie spinale

Charlotte J. Sumner, M.D.1, Thanh N. Huynh, B.S.1, Jennifer A. Markowitz, B.S.1, J. Stephen Perhac, B.A.1, Brenna Hill, B.S.2, Daniel D. Coovert, Ph.D.3, Kristie Schussler, B.S.3, Xiaocun Chen, M.S.6, Jill Jarecki, Ph.D.6, Arthur H.M. Burghes, Ph.D.3,4,5, J. Paul Taylor, M.D. Ph.D.1 and Kenneth H. Fischbeck, M.D.1

1Neurogenetics Branch, National Institute of Neurologic Diseases and Stroke, 2Vaccine Research Center, National Institutes of Allergy and Infectious Diseases,

Bethesda, MD 20892, USA, 3Department of Molecular Genetics, College of Biological Sciences, 4Department of Molecular and Cellular Biochemistry, 5Department of Neurology, College of Medicine, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA, 6Vertex Pharmaceuticals, Inc. San Diego, CA 92121, USA

 

Une des stratégies thérapeutiques pour l’amyotrophie spinale consiste à augmenter la production de la protéine SMN complète à partir de SMN2. On peut y parvenir en augmentant l’expression générale du gène SMN2 ou en empêchant le saut d’exon 7 dans les transcrits de SMN2. Nous avons trouvé que l’acide valproïque, un médicament déjà approuvé et reconnu pour son activité inhibitrice de l’histone désacétylase, augmente de manière significative les transcrits d’ARNm de SMN contenant l’exon 7 et les taux de protéine dans trois lignées de fibroblastes d’amyotrophie spinale de type 1, après 24 heures de traitement. Cette augmentation était plus marquée après 3 jours de traitement. Le traitement par acide valproïque augmente aussi le nombre de gems, les structures intra-nucléaires qui contiennent SMN. Finalement, nous avons démontré que l’acide valproïque favorise l’épissage correct du gène SMN2 et active le promoteur SMN , signe que l’augmentation des taux de SMN complète, en réponse à l’acide valproïque, pourrait être due à la stimulation de l’épissage correct et à celle de la transcription du gène SMN2. Ces résultats indiquent que l’acide valproïque, et autres molécules de la même famille, nécessitent de faire l’objet d’études complémentaires en tant que traitement potentiel de l’amyotrophie spinale.